Trimetobenzamid ilk defa 1959'da bir antiemetik ajan olarak tanınmıştır. Kimyasal olarak fenotiyazinlerden farklı olarak, yapıca dimetil amino-etoksi antihistaminlere benzer. Proflaktik ve terapötik amaçlı olarak; ilaçlara, radyasyon terapisine, enfeksiyon ve taşıt tutmasına bağlı bulantı ve kusmalarda yaygın olarak kullanılmaktadır. Gebelikte ilaç kullanımı ve fetal risk için yapılan sınıflamaya göre, trimetobenzamid'in Kategori C'ye girdiği bildirilmektedir. Kategori C'ye giren ilaçların ya hayvan çalışmalarında fetüs üzerinde istenmeyen etkileri saptanmış (teratojenik, embryositik veya diğer) ve kadınlarda yapılmış kontrollü çalışma yoktur veya kadınlarda ya da hayvanlarda yapılmış çalışma bulunmamaktadır. Çalışmamızda, trimetobenzamid'in gebe sıçanlarda kullanımı sonucu yavrularında gelişebilecek karaciğer toksisitesini değerlendirmek üzere, gebe sıçanlardan oluşan deney grupları oluşturuldu (Kontrol, Grup I ve Grup II). Grup I'e 5 mg/kg dozda, Grup II'ye ise 10 mg/kg dozda trimetobenzamid, gebeliklerinin ilk 11 günü boyunca her gün intramüsküler olarak uygulandı. Kontrol grubuna ise, aynı süre boyunca serum fizyolojik (im) enjekte edildi. Doğumdan 3 gün sonra, yavru sıçan karaciğeri çıkarılıp, meydana gelen yapısal değişiklikler ışık ve elektron mikroskobik düzeyde incelendi. Çalışmamızda, Grup I ve Grup II gebe sıçanların yavrularının karaciğer dokusunda benzer yapısal değişiklikler gözlendi. Portal alanlarda akut inflamatuar hücre infiltrasyonları, safra kanalı dilatasyonları ve parankimde fokal hücre nekroz odakları gözlendi. Ayrıca, hepatositlerde hidropik (vakuoler) ve granüler dejenerasyon izlendi. Yer yer fokal sinüzoidal genişlemeler görüldü. Bazı damarların çevresinde inflamatuar hücre infiltrasyonları ile birlikte bağ dokusu miktarında artış belirgindi. Her iki grupta hepatositlerin sitoplazmasında glikojen içeriğinin de kontrol grubuna göre arttığı izlendi. 10 mg/kg dozunda trimetobenzamid uygulanan sıçanların yavrularında daha ağır olmak üzere yapısal değişiklikler gözlendi. Sonuçlarımıza göre, gebeliklerinin ilk yarısı boyunca trimetobenzamid verilen sıçanlardan doğan yavruların postnatal dönem karaciğer dokusunda harabiyet meydana getirdiğini ve bu harabiyetin doz artışıyla paralellik gösterdiğini saptadık. Yenidoğan yavru sıçan karaciğerinde çini mürekebi gözlenmezken, anne sıçanda gözlenmiş olması nedeniyle, plasentanın bu geçişi engellediği sonucuna vardık. Anahtar Kelimeler: Trimetobenzamid, karaciğer, gebelik, sıçan.
Trimethobenzamide is a compound introduced in 1959 as an antinauseant-antiemetic. Chemically unrelated to the phenothiazines it is structurally closer to the dimethylamino-ethoxy histamines. It is widely used prophylactically and therapeutically in nausea and vomiting induced by drugs, radiation therapy, infection, and motion sickness. It is reported that according to the classification for drug therapy during pregnancy and fetal risk, trimethobenzamide belongs to the Category C. Drugs which belong to Category C, were detected to have unwanted effects (teratogenic, embryocytic or other) on fetuses in animal studies and there is no controlled study on women, or there is no study persued on women or animals. In our study, in order to evaluate the toxic effects of gestational administration of trimethobenzamide on postnatal rat liver, experimental groups from female rats are built (Control, Group I and Group II). 5 mg/kg/day and 10 mg/kg/day Trimethobenzamide, im was applied in the first 11 days of pregnancy to the Group I and Group II pregnant rats, respectively. Serum physiologic is injected to the control group for 11 days. Three days after birth, offspring rat livers were extracted and structural changes were evaluated on light microscopy and ultrastructural level (electron microscopy). In our study, similar histopathologic findings were detected in offspring rats of both Group I and Group II. The portal channels were infiltrated by inflammatory cells. Bile duct dilatations in portal areas and regions of focal cell necrosis in paranchyme were also seen. Exceptionally, hydropic (vacuoler) and granular degeneration in hepatocytes were observed. Occasionally, focal sinusoidal dilatations were seen. Inflammatory cell infiltrations and increased connective tissue around some of the vessels were observed. Structural changes were more severe in offspring rat liver of pregnant rats which were applied 10 mg/kg trimethobenzamide. Increased glycogen content were observed in the cytoplasms of hepatocytes from both Group I and II offspring rat tissues. According to our results; we concluded that trimethobenzamide, when applied to pregnant rats during first half of pregnancy, causes degeneration on postnatal rat liver and that the degeneration is correlated with dose enhancement. When given china ink to pregnant rats, Kupffer cells became visible on light microscope in liver tissues of mother rats, but not in offspring rats. So, we concluded that the plasenta prevents the transition of trimethobenzamide. Key Words: Trimethobenzamide, liver, pregnancy, rat.
Tez (Tıpta Uzmanlık) - Süleyman Demirel Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Histoloji ve Embriyoloji Anabilim Dalı, 2004.
Kaynakça var.
Trimetobenzamid ilk defa 1959'da bir antiemetik ajan olarak tanınmıştır. Kimyasal olarak fenotiyazinlerden farklı olarak, yapıca dimetil amino-etoksi antihistaminlere benzer. Proflaktik ve terapötik amaçlı olarak; ilaçlara, radyasyon terapisine, enfeksiyon ve taşıt tutmasına bağlı bulantı ve kusmalarda yaygın olarak kullanılmaktadır. Gebelikte ilaç kullanımı ve fetal risk için yapılan sınıflamaya göre, trimetobenzamid'in Kategori C'ye girdiği bildirilmektedir. Kategori C'ye giren ilaçların ya hayvan çalışmalarında fetüs üzerinde istenmeyen etkileri saptanmış (teratojenik, embryositik veya diğer) ve kadınlarda yapılmış kontrollü çalışma yoktur veya kadınlarda ya da hayvanlarda yapılmış çalışma bulunmamaktadır. Çalışmamızda, trimetobenzamid'in gebe sıçanlarda kullanımı sonucu yavrularında gelişebilecek karaciğer toksisitesini değerlendirmek üzere, gebe sıçanlardan oluşan deney grupları oluşturuldu (Kontrol, Grup I ve Grup II). Grup I'e 5 mg/kg dozda, Grup II'ye ise 10 mg/kg dozda trimetobenzamid, gebeliklerinin ilk 11 günü boyunca her gün intramüsküler olarak uygulandı. Kontrol grubuna ise, aynı süre boyunca serum fizyolojik (im) enjekte edildi. Doğumdan 3 gün sonra, yavru sıçan karaciğeri çıkarılıp, meydana gelen yapısal değişiklikler ışık ve elektron mikroskobik düzeyde incelendi. Çalışmamızda, Grup I ve Grup II gebe sıçanların yavrularının karaciğer dokusunda benzer yapısal değişiklikler gözlendi. Portal alanlarda akut inflamatuar hücre infiltrasyonları, safra kanalı dilatasyonları ve parankimde fokal hücre nekroz odakları gözlendi. Ayrıca, hepatositlerde hidropik (vakuoler) ve granüler dejenerasyon izlendi. Yer yer fokal sinüzoidal genişlemeler görüldü. Bazı damarların çevresinde inflamatuar hücre infiltrasyonları ile birlikte bağ dokusu miktarında artış belirgindi. Her iki grupta hepatositlerin sitoplazmasında glikojen içeriğinin de kontrol grubuna göre arttığı izlendi. 10 mg/kg dozunda trimetobenzamid uygulanan sıçanların yavrularında daha ağır olmak üzere yapısal değişiklikler gözlendi. Sonuçlarımıza göre, gebeliklerinin ilk yarısı boyunca trimetobenzamid verilen sıçanlardan doğan yavruların postnatal dönem karaciğer dokusunda harabiyet meydana getirdiğini ve bu harabiyetin doz artışıyla paralellik gösterdiğini saptadık. Yenidoğan yavru sıçan karaciğerinde çini mürekebi gözlenmezken, anne sıçanda gözlenmiş olması nedeniyle, plasentanın bu geçişi engellediği sonucuna vardık. Anahtar Kelimeler: Trimetobenzamid, karaciğer, gebelik, sıçan.
Trimethobenzamide is a compound introduced in 1959 as an antinauseant-antiemetic. Chemically unrelated to the phenothiazines it is structurally closer to the dimethylamino-ethoxy histamines. It is widely used prophylactically and therapeutically in nausea and vomiting induced by drugs, radiation therapy, infection, and motion sickness. It is reported that according to the classification for drug therapy during pregnancy and fetal risk, trimethobenzamide belongs to the Category C. Drugs which belong to Category C, were detected to have unwanted effects (teratogenic, embryocytic or other) on fetuses in animal studies and there is no controlled study on women, or there is no study persued on women or animals. In our study, in order to evaluate the toxic effects of gestational administration of trimethobenzamide on postnatal rat liver, experimental groups from female rats are built (Control, Group I and Group II). 5 mg/kg/day and 10 mg/kg/day Trimethobenzamide, im was applied in the first 11 days of pregnancy to the Group I and Group II pregnant rats, respectively. Serum physiologic is injected to the control group for 11 days. Three days after birth, offspring rat livers were extracted and structural changes were evaluated on light microscopy and ultrastructural level (electron microscopy). In our study, similar histopathologic findings were detected in offspring rats of both Group I and Group II. The portal channels were infiltrated by inflammatory cells. Bile duct dilatations in portal areas and regions of focal cell necrosis in paranchyme were also seen. Exceptionally, hydropic (vacuoler) and granular degeneration in hepatocytes were observed. Occasionally, focal sinusoidal dilatations were seen. Inflammatory cell infiltrations and increased connective tissue around some of the vessels were observed. Structural changes were more severe in offspring rat liver of pregnant rats which were applied 10 mg/kg trimethobenzamide. Increased glycogen content were observed in the cytoplasms of hepatocytes from both Group I and II offspring rat tissues. According to our results; we concluded that trimethobenzamide, when applied to pregnant rats during first half of pregnancy, causes degeneration on postnatal rat liver and that the degeneration is correlated with dose enhancement. When given china ink to pregnant rats, Kupffer cells became visible on light microscope in liver tissues of mother rats, but not in offspring rats. So, we concluded that the plasenta prevents the transition of trimethobenzamide. Key Words: Trimethobenzamide, liver, pregnancy, rat.