İntihar ciddi bir toplum sağlığı sorunudur ancak etyolojisi henüz tam olarak netleşmemiştir. Çalışmalar intiharın etyolojisinde çevresel ve genetik faktörlerin birlikte rol aldığını göstermektedir. Yaşam olayları ve sosyal zorluklar gibi çevresel faktörler ile genlerin muhtemel karşılıklı etkileşimine oldukça az dikkat harcanmıştır. Bu çalışmada, serotonerjik sistemin önemli basamaklarında yer alan sırasıyla serotonini sentezleyen (Triptofan hidrokslaz 1;TPH-1), serotoninin sinaptik araklıkta nöral transmisyonunda rol alan (Serotonin transporter; 5-HTT) ve serotonini yıkıma uğratan (Monoamin oksidaz A; MAO-A) 3 gendeki toplam 4 adet polimorfizmi inceleyerek intihar girişiminde bulunan hastalarda serotonerjik sistem disfonksiyonu ve çevresel faktörler arasındaki karşılıklı etkileşimi araştırmayı amaçladık. Çalışmaya intihar girişiminde bulunan bireyler, depresyon tanısı almış ancak intihar girişiminde bulunmamış hastalar ve sağlıklı kontrol grubu olmak üzere 3 grup denek alındı. Bireylerin, polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) yöntemiyle TPH-1 A218C, 5-HTTLPR ve 5-HTT intron 2 VNTR ve MAO-A intron 7 VNTR polimorfizmlerine bakıldı. Psikiyatrik değerlendirmelerini ve psikososyal durumlarını değerlendirmek üzere SCID-I, Hamilton depresyon değerlendirme ölçeği, Beck depresyon ölçeği, Beck anksiyete ölçeği, Beck umutsuzluk ölçeği, impulsivite ölçeği, çok boyutlu algılanan sosyal destek ölçeği, intihar niyeti ölçeği, çocukluk çağı ihmal ve kötüye kullanım ölçeği, endişe verici yaşantılar listesi, sosyal problem anketi uygulandı. İntihar davranışı üzerine çevresel etkenler ve serotonin sisteminde yer alan genlerin etkileşimi inceledi. Çalışmanın sonucunda TPH-1 C/C homozigot oranı A aleli taşıyanlarla karşılaştırıldığında intihar grubunda kontrol grubundan istatistiksel olarak anlamlı derecede daha yüksek bulundu. İntihar grubunda erkeklerde MAO-A intron 7 VNTR polimorfizminde yüksek aktiviteli alellerin oranı kontrol grubundan daha yüksekti fakat istatistiksel olarak anlamlı değildi. Serotonin transporter genin 5-HTTLPR polimorfizminin S aleli taşıyıcılarının, LL homozigot hastalardan her üç grupta da daha yüksek Beck depresyon ölçeği puanlarına sahip oldukları görüdü. İntihar grubu hastalarındaki fark istatistiksel olarak anlamlıydı. Tüm grupları içeren populasyonda yaptığımız regresyon analizinde, endişe verici yaşam olaylarıyla 5-HTTLPR polimorfizminin etkileşiminin S aleli taşıyan bireylerde intihar davranışını arttırdığı ancak sınırda bir istatistiksel anlamlılığa sahip olduğu görüldü. İntihar girişimi sayısı üzerine endişe verici yaşam olaylarının etkisi S aleline sahip bireylerde LL aleline sahip olanlardan istatistiksel anlamlı olarak daha yüksekti. Sosyal zorluklarla serotonerjik genlerin etkileşiminin intihar davranışı ile ilişkisi istatistiksel olarak anlamlı değildi. İntihar girişimi sayısı üzerine sosyal zorluklar ve 5-HTT intron 2 VNTR polimorfizminde yüksek aktiviteli alellerin oranı kontrol grubundan daha yüksekti fakat istatistiksel olarak anlamlı değildi. Serotonin transporter genin 5-HTTLPR polimorfizminin S aleli taşıyıcılarının, LL homozigot hastalardan her üç grupta da daha yüksek Beck depresyon ölçeği puanlarına sahip oldukları görüldü. İntihar grubu hastalarındaki fark istatistiksel olarak anlamlıydı. Tüm grupları içeren populasyonda yaptığımız regresyon analizinde, endişe verici yaşam olaylarıyla 5-HTTLPR polimorfizminin etkileşiminin S aleli taşıyan bireylerde intihar davranışını arttırdığı ancak sınırda bir istatistiksel anlamlılığa sahip olduğu görüldü. İntihar girişimi sayısı üzerine endişe verici yaşam olaylarının etkisi S aleline sahip bireylerde LL aleline sahip olanlardan istatistiksel anlamlı olarak daha yüksekti. Sosyal zorluklarla serotonerjik genlerin etkileşiminin intihar davranışı ile ilişkisi istatistiksel olarak anlamlı değildi. İntihar girişimi sayısı üzerine sosyal zorluklar ve 5-HTT intron 2 VNTR polimorfizminin etkileşiminde 10/10 ve 10/12 alelleri istatistiksel anlamlı olarak intihar girişimi sayısını arttırmaktaydı. MAO-A intron 7 VNTR polimorfizminin sosyal zorluklarla etkileşiminin kadınlarda düşük ve intermediate aktiviteli alellerde intihar girişimi sayısını istatistiksel anlamlı olarak arttırdığı, erkeklerde ise istatistiksel anlamlılığın sınırda olduğu bulundu. İntihar girişimi ile çocukluk çağı kötüye kullanımının ilişkisinde, TPH-1 A218C polimorfizmi CC aleli intihar davranışında artış ile ilişkiliydi fakat istatistiksel anlamlılığı sınırdaydı. İntihar girişimi sayısı üzerine çocukluk çağı kötüye kullanımı ile 5-HTT intron 2 VNTR polimorfizminin etkileşiminde 10/10 ve 10/12 alelleri intihar girişimi sayısını arttırmaktaydı fakat bu artışın istatistiksel olarak anlamlılığa sahip olduğu görüldü. İntihar girişimi sayısı üzerine endişe verici yaşam olaylarının etkisi S aleline sahip bireylerde LL aleline sahip olanlardan istatistiksel anlamlı olarak daha yüksekti. Sosyal zorluklarla serotonerjik genlerin etkileşiminin intihar davranışı ile ilişkisi istatistiksel olarak anlamlı değildi. İntihar girişimi sayısı üzerine sosyal zorluklar ve 5-HTT intron 2 VNTR polimorfizminin etkileşiminde 10/10 ve 10/12 alelleri istatistiksel anlamlı olarak intihar girişimi sayısını arttırmaktaydı. MAO-A intron 7 VNTR polimorfizminin sosyal zorluklarla etkileşiminin kadınlarda düşük ve intermediate aktiviteli alellerde intihar girişimi sayısını istatistiksel anlamlı olarak arttırdığı, erkeklerde ise istatistiksel anlamlılığın sınırda olduğu bulundu. İntihar girişimi ile çocukluk çağı kötüye kullanımının ilişkisinde, TPH-1 A218C polimorfizmi CC aleli intihar davranışında artış ile ilişkiliydi fakat istatistiksel anlamlılığı sınırdaydı. İntihar girişimi sayısı üzerine çocukluk çağı kötüye kullanımı ile 5-HTT intron 2 VNTR polimorfizminin etkileşiminde 10/10 ve 10/12 alelleri intihar girişimi sayısını arttırmaktaydı fakat bu artışın istatistiksel olarak anlamlılığı sınırdaydı. Çocukluk çağı kötüye kullanımı ve erkeklerde MAO-A intron 7 polimorfizminin etkileşiminde düşük aktiviteli alelin intihar davranışını istatistiksel olarak sınırda arttırdığı bulundu. Bu çalışmanın sonucu, intiharla ilgili olarak toplam üç faktörün etkileşiminin bulunduğu şeklindedir; başlıca çevresel faktörler (ör. stres faktörleri), başlıca genetik faktörler ve bireyin gelişimi boyunca çevresel ve genetik faktörlerin karşılıklı etkileşimi. Bulgularımız muhtemelen çok sayıda genin küçük etki miktarlarıyla çevresel etkenlerle etkileşime girdiği ve intihar davranışında etkili olduğu yönündedir.
Suicide is an important public health problem, but etiyoloji of suicide not exactly defmited. Studies indicated that genetic and environmental factors interplay together in the etiyoloji of suicide. So far little attention has been paid to the possible interplay of genes with environmental factors such as life events and social adversity. The aim of our study was to investigate interaction of serotonerjic system dysfunction and environmental factors in suicide attempters by researching 4 polymorphisms in three genes related to the serotonergic system that involved in synthesis of serotonin (tryptophan hydroxylase; TPH ), involved in serotonergic neurotransmission (serotonin transporter;5-HTT) and involved in serotonin catabolism (monoaminoxidase; MAO-A). The sample consisted of individuals who had made suicide attemts, individuals who had take diagnose of depression but had not made suicide, and healtly controls. TPH-1 A218C, 5-HTTLPR, 5-HTT intron 2 VNTR and MAO-A intron 7 VNTR polymorphisms were genotyped. SCID-I, Hamilton depression rating scale-21, Beck depression inventory, Beck anxiety inventory, Beck hopelessness inventory, impulsivity scale, social support questionnaire, suicide intent scale, childhood abuse and neglect questionnaire, social problem questionnaire, list of threatening experiments applied to participates, interaction of genes involved in serotonerjic system and environmental factors was investigated in the suicidal behavior. In the result of our study, TPH-1 A218C polymorphism C/C homozygotes individuals higher than carriers of an A allele in the suicide group than controls. In the suicide group, among men induviduals, MAO-A intron 7 VNTR polymorphism's high activity allels ratio higher than low activity allels but did not significant. In the 5-HTTLPR polymorphism showed that S allel cariers have higher Beck depression inventory scores than LL homozygotes, but only in the suicide group scores was significant. The interaction showed that the effect of life events on the suicide attempt was stronger induviduals carrying an S allele than among LL homozygotes but interaction was marginally significant. The effect of life events on suicide attempt number was significantly higher induviduals carrying an S allele than among LL homozygotes. The interaction of social adversity with serotonergic genes on the suicide attempt was not significant. The interaction of social adversity with 5-HTT intron 2 VNTR polymorphism on the suicide attempt numbers was significantly stronger 10/10 and 10/12 allels cariers than 12/12 homozygotes. The interaction of social adversity with MAO-A intron 7 VNTR polymorphism on the suicide attempt numbers was sinificantly stronger low and intermediate activity allels than high activity allels in women but in men interaction was slightly significant. The interaction showed that the effect of childhood abuse and neglect on the suicide attempt was marginally significant induviduals carrying an TPH-1 CC allele. The interaction of childhood abuse and neglect with 5-HTT intron 2 VNTR polymorphism on the suicide attempt numbers was marginally sinificantly on 10/10 and 10/12 allels. The interaction of childhood abuse and neglect with MAO-A intron 7 VNTR polymorphism on the suicide attempt numbers was marginally sinificantly on low activity allels in men. The result of our study with respect to suicide, there is an interaction of all three factors: mainly environmental factors, mainly genetic factors and the already formed inter-relationship of genetic factors and the environment throughout the development of a given person to date. Our resuls are towards, that many genetic factor, which interact with numerous environmental effects contributes to suicide probably by small effect size.
Tez (Tıpta Uzmanlık) - Süleyman Demirel Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, 2006.
Kaynakça var.
İntihar ciddi bir toplum sağlığı sorunudur ancak etyolojisi henüz tam olarak netleşmemiştir. Çalışmalar intiharın etyolojisinde çevresel ve genetik faktörlerin birlikte rol aldığını göstermektedir. Yaşam olayları ve sosyal zorluklar gibi çevresel faktörler ile genlerin muhtemel karşılıklı etkileşimine oldukça az dikkat harcanmıştır. Bu çalışmada, serotonerjik sistemin önemli basamaklarında yer alan sırasıyla serotonini sentezleyen (Triptofan hidrokslaz 1;TPH-1), serotoninin sinaptik araklıkta nöral transmisyonunda rol alan (Serotonin transporter; 5-HTT) ve serotonini yıkıma uğratan (Monoamin oksidaz A; MAO-A) 3 gendeki toplam 4 adet polimorfizmi inceleyerek intihar girişiminde bulunan hastalarda serotonerjik sistem disfonksiyonu ve çevresel faktörler arasındaki karşılıklı etkileşimi araştırmayı amaçladık. Çalışmaya intihar girişiminde bulunan bireyler, depresyon tanısı almış ancak intihar girişiminde bulunmamış hastalar ve sağlıklı kontrol grubu olmak üzere 3 grup denek alındı. Bireylerin, polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) yöntemiyle TPH-1 A218C, 5-HTTLPR ve 5-HTT intron 2 VNTR ve MAO-A intron 7 VNTR polimorfizmlerine bakıldı. Psikiyatrik değerlendirmelerini ve psikososyal durumlarını değerlendirmek üzere SCID-I, Hamilton depresyon değerlendirme ölçeği, Beck depresyon ölçeği, Beck anksiyete ölçeği, Beck umutsuzluk ölçeği, impulsivite ölçeği, çok boyutlu algılanan sosyal destek ölçeği, intihar niyeti ölçeği, çocukluk çağı ihmal ve kötüye kullanım ölçeği, endişe verici yaşantılar listesi, sosyal problem anketi uygulandı. İntihar davranışı üzerine çevresel etkenler ve serotonin sisteminde yer alan genlerin etkileşimi inceledi. Çalışmanın sonucunda TPH-1 C/C homozigot oranı A aleli taşıyanlarla karşılaştırıldığında intihar grubunda kontrol grubundan istatistiksel olarak anlamlı derecede daha yüksek bulundu. İntihar grubunda erkeklerde MAO-A intron 7 VNTR polimorfizminde yüksek aktiviteli alellerin oranı kontrol grubundan daha yüksekti fakat istatistiksel olarak anlamlı değildi. Serotonin transporter genin 5-HTTLPR polimorfizminin S aleli taşıyıcılarının, LL homozigot hastalardan her üç grupta da daha yüksek Beck depresyon ölçeği puanlarına sahip oldukları görüdü. İntihar grubu hastalarındaki fark istatistiksel olarak anlamlıydı. Tüm grupları içeren populasyonda yaptığımız regresyon analizinde, endişe verici yaşam olaylarıyla 5-HTTLPR polimorfizminin etkileşiminin S aleli taşıyan bireylerde intihar davranışını arttırdığı ancak sınırda bir istatistiksel anlamlılığa sahip olduğu görüldü. İntihar girişimi sayısı üzerine endişe verici yaşam olaylarının etkisi S aleline sahip bireylerde LL aleline sahip olanlardan istatistiksel anlamlı olarak daha yüksekti. Sosyal zorluklarla serotonerjik genlerin etkileşiminin intihar davranışı ile ilişkisi istatistiksel olarak anlamlı değildi. İntihar girişimi sayısı üzerine sosyal zorluklar ve 5-HTT intron 2 VNTR polimorfizminde yüksek aktiviteli alellerin oranı kontrol grubundan daha yüksekti fakat istatistiksel olarak anlamlı değildi. Serotonin transporter genin 5-HTTLPR polimorfizminin S aleli taşıyıcılarının, LL homozigot hastalardan her üç grupta da daha yüksek Beck depresyon ölçeği puanlarına sahip oldukları görüldü. İntihar grubu hastalarındaki fark istatistiksel olarak anlamlıydı. Tüm grupları içeren populasyonda yaptığımız regresyon analizinde, endişe verici yaşam olaylarıyla 5-HTTLPR polimorfizminin etkileşiminin S aleli taşıyan bireylerde intihar davranışını arttırdığı ancak sınırda bir istatistiksel anlamlılığa sahip olduğu görüldü. İntihar girişimi sayısı üzerine endişe verici yaşam olaylarının etkisi S aleline sahip bireylerde LL aleline sahip olanlardan istatistiksel anlamlı olarak daha yüksekti. Sosyal zorluklarla serotonerjik genlerin etkileşiminin intihar davranışı ile ilişkisi istatistiksel olarak anlamlı değildi. İntihar girişimi sayısı üzerine sosyal zorluklar ve 5-HTT intron 2 VNTR polimorfizminin etkileşiminde 10/10 ve 10/12 alelleri istatistiksel anlamlı olarak intihar girişimi sayısını arttırmaktaydı. MAO-A intron 7 VNTR polimorfizminin sosyal zorluklarla etkileşiminin kadınlarda düşük ve intermediate aktiviteli alellerde intihar girişimi sayısını istatistiksel anlamlı olarak arttırdığı, erkeklerde ise istatistiksel anlamlılığın sınırda olduğu bulundu. İntihar girişimi ile çocukluk çağı kötüye kullanımının ilişkisinde, TPH-1 A218C polimorfizmi CC aleli intihar davranışında artış ile ilişkiliydi fakat istatistiksel anlamlılığı sınırdaydı. İntihar girişimi sayısı üzerine çocukluk çağı kötüye kullanımı ile 5-HTT intron 2 VNTR polimorfizminin etkileşiminde 10/10 ve 10/12 alelleri intihar girişimi sayısını arttırmaktaydı fakat bu artışın istatistiksel olarak anlamlılığa sahip olduğu görüldü. İntihar girişimi sayısı üzerine endişe verici yaşam olaylarının etkisi S aleline sahip bireylerde LL aleline sahip olanlardan istatistiksel anlamlı olarak daha yüksekti. Sosyal zorluklarla serotonerjik genlerin etkileşiminin intihar davranışı ile ilişkisi istatistiksel olarak anlamlı değildi. İntihar girişimi sayısı üzerine sosyal zorluklar ve 5-HTT intron 2 VNTR polimorfizminin etkileşiminde 10/10 ve 10/12 alelleri istatistiksel anlamlı olarak intihar girişimi sayısını arttırmaktaydı. MAO-A intron 7 VNTR polimorfizminin sosyal zorluklarla etkileşiminin kadınlarda düşük ve intermediate aktiviteli alellerde intihar girişimi sayısını istatistiksel anlamlı olarak arttırdığı, erkeklerde ise istatistiksel anlamlılığın sınırda olduğu bulundu. İntihar girişimi ile çocukluk çağı kötüye kullanımının ilişkisinde, TPH-1 A218C polimorfizmi CC aleli intihar davranışında artış ile ilişkiliydi fakat istatistiksel anlamlılığı sınırdaydı. İntihar girişimi sayısı üzerine çocukluk çağı kötüye kullanımı ile 5-HTT intron 2 VNTR polimorfizminin etkileşiminde 10/10 ve 10/12 alelleri intihar girişimi sayısını arttırmaktaydı fakat bu artışın istatistiksel olarak anlamlılığı sınırdaydı. Çocukluk çağı kötüye kullanımı ve erkeklerde MAO-A intron 7 polimorfizminin etkileşiminde düşük aktiviteli alelin intihar davranışını istatistiksel olarak sınırda arttırdığı bulundu. Bu çalışmanın sonucu, intiharla ilgili olarak toplam üç faktörün etkileşiminin bulunduğu şeklindedir; başlıca çevresel faktörler (ör. stres faktörleri), başlıca genetik faktörler ve bireyin gelişimi boyunca çevresel ve genetik faktörlerin karşılıklı etkileşimi. Bulgularımız muhtemelen çok sayıda genin küçük etki miktarlarıyla çevresel etkenlerle etkileşime girdiği ve intihar davranışında etkili olduğu yönündedir.
Suicide is an important public health problem, but etiyoloji of suicide not exactly defmited. Studies indicated that genetic and environmental factors interplay together in the etiyoloji of suicide. So far little attention has been paid to the possible interplay of genes with environmental factors such as life events and social adversity. The aim of our study was to investigate interaction of serotonerjic system dysfunction and environmental factors in suicide attempters by researching 4 polymorphisms in three genes related to the serotonergic system that involved in synthesis of serotonin (tryptophan hydroxylase; TPH ), involved in serotonergic neurotransmission (serotonin transporter;5-HTT) and involved in serotonin catabolism (monoaminoxidase; MAO-A). The sample consisted of individuals who had made suicide attemts, individuals who had take diagnose of depression but had not made suicide, and healtly controls. TPH-1 A218C, 5-HTTLPR, 5-HTT intron 2 VNTR and MAO-A intron 7 VNTR polymorphisms were genotyped. SCID-I, Hamilton depression rating scale-21, Beck depression inventory, Beck anxiety inventory, Beck hopelessness inventory, impulsivity scale, social support questionnaire, suicide intent scale, childhood abuse and neglect questionnaire, social problem questionnaire, list of threatening experiments applied to participates, interaction of genes involved in serotonerjic system and environmental factors was investigated in the suicidal behavior. In the result of our study, TPH-1 A218C polymorphism C/C homozygotes individuals higher than carriers of an A allele in the suicide group than controls. In the suicide group, among men induviduals, MAO-A intron 7 VNTR polymorphism's high activity allels ratio higher than low activity allels but did not significant. In the 5-HTTLPR polymorphism showed that S allel cariers have higher Beck depression inventory scores than LL homozygotes, but only in the suicide group scores was significant. The interaction showed that the effect of life events on the suicide attempt was stronger induviduals carrying an S allele than among LL homozygotes but interaction was marginally significant. The effect of life events on suicide attempt number was significantly higher induviduals carrying an S allele than among LL homozygotes. The interaction of social adversity with serotonergic genes on the suicide attempt was not significant. The interaction of social adversity with 5-HTT intron 2 VNTR polymorphism on the suicide attempt numbers was significantly stronger 10/10 and 10/12 allels cariers than 12/12 homozygotes. The interaction of social adversity with MAO-A intron 7 VNTR polymorphism on the suicide attempt numbers was sinificantly stronger low and intermediate activity allels than high activity allels in women but in men interaction was slightly significant. The interaction showed that the effect of childhood abuse and neglect on the suicide attempt was marginally significant induviduals carrying an TPH-1 CC allele. The interaction of childhood abuse and neglect with 5-HTT intron 2 VNTR polymorphism on the suicide attempt numbers was marginally sinificantly on 10/10 and 10/12 allels. The interaction of childhood abuse and neglect with MAO-A intron 7 VNTR polymorphism on the suicide attempt numbers was marginally sinificantly on low activity allels in men. The result of our study with respect to suicide, there is an interaction of all three factors: mainly environmental factors, mainly genetic factors and the already formed inter-relationship of genetic factors and the environment throughout the development of a given person to date. Our resuls are towards, that many genetic factor, which interact with numerous environmental effects contributes to suicide probably by small effect size.