Sülfonamitler ve kinolonlar, çeşitli bakteriyel enfeksiyonlara karşı yaygın olarak kullanılan sentetik antimikrobiyal ajanlardır. Zwitteriyonik molekül özelliği nedeniyle gram-pozitif, gram-negatif ve mikobakteriyel patojenlerin yanı sıra anaeroblara karşı geniş bir antibakteriyel aktivite spektrumu gösterirler. İlaç moleküllerinin fizikokimyasal özelliklerinin, ilaçların pasif difüzyonunda, absorpsiyonu tahmin etmede yarar sağladığı düşünülmektedir. Son zamanlarda yapılan bazı çalışmalar, bunların insan bağırsak emilimindeki önemini göstermiştir, dolayısıyla birçok araştırmacı İlaç lipofilisitesi ile in vivo absorpsiyonu ilişkilendirmek için çaba göstermektedirler. ADME (Absorpsiyon, Dağılım, Metobalizma ve Atılım) özellikleri bir ilacın davranışını belirlemede temel olduğu kadar kromatografik ayırmada da büyük önem taşır. Bir molekülün asidik veya bazik özellikleri ve dolayısıyla iyonlaşma derecesi, lipofilik davranışında temel bir rol oynar. Lipofilisite değerlendirmelerinde ters faz sıvı kromatografisi ve yüksek performanslı sıvı kromatografisi (RPLC-HPLC), ekonomik kalkınma ve iş birliği örgütü (OECD) tarafından önerilen ve geniş uygulama alanı bulan bir tekniktir. Bu çalışmada, ters faz sıvı kromatografik yöntemi (RPLC) ile sülfonamitlerin (sülfadiazin, sülfatiazol, sülfametazin, sülfadimetoksin, sülfametoksazol, sülfametoksipiridazin, sülfakinoksalin) ve florokinolonların (enrofloksasin, siprofloksasin, marbofloksasin, danofloksasin, ofloksasin, enoksasin) dağılma katsayılarının ve iyonlaşma sabitlerinin tayini amaçlanmıştır. Sülfonamitler ve florokinolonlar için yapılan deneysel çalışmalarda sırasıyla 0,8 mL/dakika akış hızında, X-Terra RP 18 (250 mm x 4,6 mm ID, 5 μm) ve 0,5 mL/dakika akış hızında, Kinetex F5 100 (150 mm x 4.6 mm ID, 2.6 μm) kromatografi kolonları kullanılmıştır. Bu tezde, ters faz sıvı kromatografi (RPLC) yöntemiyle bazı sülfonamit ve florokinolon grubu antibiyotiklerin alıkonma zamanına pH, sıcaklık ve organik modifiyer derişiminin etkisi belirlenmiştir. Elde edilen bu kromatografik veriler kullanılarak çalışılan bileşiklerin pKa değerleri hesaplanmıştır. Sülfonamitlerin ve florokinolonların sudaki pKa değeri farklı ekstrapolasyon yöntemleriyle çalışılan asetonitril-su karışımlarında tayin edilen pKa değerlerinden hesaplanmıştır. Çalışmada kullanılan antibiyotiklerin lipofilisite değerleri Mannhold ve ClogP yaklaşımı ve ters faz sıvı kromatografik yöntemle elde edilen alıkonma verileri kullanılarak hesaplanmıştır. Anahtar Kelimeler : Sülfonamitler, Florokinolonlar, RPLC, pKa, Alıkonma zamanı, İyonlaşma sabiti, Sıcaklık, Dağılma katsayısı, Lipofilisite, logP, Mannhold approach, ClogP, ADME.
Sulphonamides and quinolones are antimicrobial compounds generally used against several bacterial infections. Due to their zwitterionic molecular properties, they show a wide spectrum of antibacterial activity spectrum against mycobacterial pathogens, gram-positive, gram-negative bacterias and anaerobes. It is generally supposed that physicochemical properties of drug molecules can be useful for predicting absorption for passive diffusion of drugs. Some recent studies have shown their significance to the estimation of human intestinal absorption. Many studies have been made to correlate in vivo absorption with drug lipophilicity. All processes of drug absorption, distribution and excretion in the pharmacokinetic phase of drug action are dynamic in nature, as are in chromatographic separation processes. The acidic or basic characteristics of a molecule, and therefore the degree of its ionization, play an essential role in its lipophilic behavior. Reversed-phase liquid chromatography (RPLC) is a technique, which has found a wide range of applications in lipophilicity assessments, also recommended by the Organization for Economic Development and Co-operation (OECD). The aim of present work is the determination of partition coefficients and the ionization constants of a series of Sulphonamides (sulfadiazine, sulfathiazole, sulfamethazine, sulfadimethoxine, sulfamethoxazole, sulfamethoxypyridazine, sulfaquinoxaline) and fluoroquinolones (enrofloxacin, ciprofloxacin, marbofloxacin, danofloxacin, ofloxacin, enoxacin) by RPLC method. In experimental studies for Sulphonamides and fluoroquinolones X-Terra RP 18 (250 mm x 4,6 mm ID, 5 μm) at a flow rate of 0,8 mL/min ve Kinetex F5 100 (150 mm x 4.6 mm ID, 2.6 μm) at a flow rate of 0,5 mL/min chromatography columns were used, respectively. In this thesis, the effect of temperature, pH, and organic modifier concentration on the retention time of some sulfonamide and floroquinolone group antibiotics by reverse phase liquid chromatography (RPLC) method were determined. The pKa values of the compounds studied were calculated using these chromatographic data. The aqueous pKa value of sulfonamides and floroquinolones has been calculated from pKa values determined in studied acetonitrile-water mixtures by means of different extrapolation methods. The lipophilicity values of studied antibiotics were calculated using Mannhold and ClogP approach and the retention data achieved by the RPLC method. Keywords : Sulphonamides, Fluoroquinolones, RPLC, pKa, Retention time, İonization constant, Temperature, Partition coefficient, Lipophilicity, logP, Mannhold approach, ClogP, ADME.
Tez (Doktora-PhD) - Süleyman Demirel Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, Kimya Anabilim Dalı, 2023.
Kaynakça var.
Sülfonamitler ve kinolonlar, çeşitli bakteriyel enfeksiyonlara karşı yaygın olarak kullanılan sentetik antimikrobiyal ajanlardır. Zwitteriyonik molekül özelliği nedeniyle gram-pozitif, gram-negatif ve mikobakteriyel patojenlerin yanı sıra anaeroblara karşı geniş bir antibakteriyel aktivite spektrumu gösterirler. İlaç moleküllerinin fizikokimyasal özelliklerinin, ilaçların pasif difüzyonunda, absorpsiyonu tahmin etmede yarar sağladığı düşünülmektedir. Son zamanlarda yapılan bazı çalışmalar, bunların insan bağırsak emilimindeki önemini göstermiştir, dolayısıyla birçok araştırmacı İlaç lipofilisitesi ile in vivo absorpsiyonu ilişkilendirmek için çaba göstermektedirler. ADME (Absorpsiyon, Dağılım, Metobalizma ve Atılım) özellikleri bir ilacın davranışını belirlemede temel olduğu kadar kromatografik ayırmada da büyük önem taşır. Bir molekülün asidik veya bazik özellikleri ve dolayısıyla iyonlaşma derecesi, lipofilik davranışında temel bir rol oynar. Lipofilisite değerlendirmelerinde ters faz sıvı kromatografisi ve yüksek performanslı sıvı kromatografisi (RPLC-HPLC), ekonomik kalkınma ve iş birliği örgütü (OECD) tarafından önerilen ve geniş uygulama alanı bulan bir tekniktir. Bu çalışmada, ters faz sıvı kromatografik yöntemi (RPLC) ile sülfonamitlerin (sülfadiazin, sülfatiazol, sülfametazin, sülfadimetoksin, sülfametoksazol, sülfametoksipiridazin, sülfakinoksalin) ve florokinolonların (enrofloksasin, siprofloksasin, marbofloksasin, danofloksasin, ofloksasin, enoksasin) dağılma katsayılarının ve iyonlaşma sabitlerinin tayini amaçlanmıştır. Sülfonamitler ve florokinolonlar için yapılan deneysel çalışmalarda sırasıyla 0,8 mL/dakika akış hızında, X-Terra RP 18 (250 mm x 4,6 mm ID, 5 μm) ve 0,5 mL/dakika akış hızında, Kinetex F5 100 (150 mm x 4.6 mm ID, 2.6 μm) kromatografi kolonları kullanılmıştır. Bu tezde, ters faz sıvı kromatografi (RPLC) yöntemiyle bazı sülfonamit ve florokinolon grubu antibiyotiklerin alıkonma zamanına pH, sıcaklık ve organik modifiyer derişiminin etkisi belirlenmiştir. Elde edilen bu kromatografik veriler kullanılarak çalışılan bileşiklerin pKa değerleri hesaplanmıştır. Sülfonamitlerin ve florokinolonların sudaki pKa değeri farklı ekstrapolasyon yöntemleriyle çalışılan asetonitril-su karışımlarında tayin edilen pKa değerlerinden hesaplanmıştır. Çalışmada kullanılan antibiyotiklerin lipofilisite değerleri Mannhold ve ClogP yaklaşımı ve ters faz sıvı kromatografik yöntemle elde edilen alıkonma verileri kullanılarak hesaplanmıştır. Anahtar Kelimeler : Sülfonamitler, Florokinolonlar, RPLC, pKa, Alıkonma zamanı, İyonlaşma sabiti, Sıcaklık, Dağılma katsayısı, Lipofilisite, logP, Mannhold approach, ClogP, ADME.
Sulphonamides and quinolones are antimicrobial compounds generally used against several bacterial infections. Due to their zwitterionic molecular properties, they show a wide spectrum of antibacterial activity spectrum against mycobacterial pathogens, gram-positive, gram-negative bacterias and anaerobes. It is generally supposed that physicochemical properties of drug molecules can be useful for predicting absorption for passive diffusion of drugs. Some recent studies have shown their significance to the estimation of human intestinal absorption. Many studies have been made to correlate in vivo absorption with drug lipophilicity. All processes of drug absorption, distribution and excretion in the pharmacokinetic phase of drug action are dynamic in nature, as are in chromatographic separation processes. The acidic or basic characteristics of a molecule, and therefore the degree of its ionization, play an essential role in its lipophilic behavior. Reversed-phase liquid chromatography (RPLC) is a technique, which has found a wide range of applications in lipophilicity assessments, also recommended by the Organization for Economic Development and Co-operation (OECD). The aim of present work is the determination of partition coefficients and the ionization constants of a series of Sulphonamides (sulfadiazine, sulfathiazole, sulfamethazine, sulfadimethoxine, sulfamethoxazole, sulfamethoxypyridazine, sulfaquinoxaline) and fluoroquinolones (enrofloxacin, ciprofloxacin, marbofloxacin, danofloxacin, ofloxacin, enoxacin) by RPLC method. In experimental studies for Sulphonamides and fluoroquinolones X-Terra RP 18 (250 mm x 4,6 mm ID, 5 μm) at a flow rate of 0,8 mL/min ve Kinetex F5 100 (150 mm x 4.6 mm ID, 2.6 μm) at a flow rate of 0,5 mL/min chromatography columns were used, respectively. In this thesis, the effect of temperature, pH, and organic modifier concentration on the retention time of some sulfonamide and floroquinolone group antibiotics by reverse phase liquid chromatography (RPLC) method were determined. The pKa values of the compounds studied were calculated using these chromatographic data. The aqueous pKa value of sulfonamides and floroquinolones has been calculated from pKa values determined in studied acetonitrile-water mixtures by means of different extrapolation methods. The lipophilicity values of studied antibiotics were calculated using Mannhold and ClogP approach and the retention data achieved by the RPLC method. Keywords : Sulphonamides, Fluoroquinolones, RPLC, pKa, Retention time, İonization constant, Temperature, Partition coefficient, Lipophilicity, logP, Mannhold approach, ClogP, ADME.