Günümüzde meme kanseri, kadınlarda sıkça görülen en yaygın kanser türlerinden biri olup dünya genelinde kadınlar arasında kansere bağlı ölümlerin nedeni olarak ikinci sırada yer almaktadır. Meme kanserleri, östrojen reseptörü, progesteron reseptörü ve insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2'nin ifade durumuna göre farklı tiplerde sınıflandırılmaktadır. Reseptör ifadesinde gözlenen alternatif durumlara göre meme kanserinin alt tiplerine yönelik uygulanan tedavi stratejilerinde değişiklikler gözlenmektedir. Kanser hücrelerindeki reseptör aracılı kontrol edilen sinyal mekanizmaları ve bunların rolleri günümüzde halen daha tam olarak anlaşılamamıştır. Endoplazmik retikulum (ER) hücrelerde protein sentezinin yoğun olarak gerçekleştiği başlıca merkezlerden birisidir. Süre gelen bu sentez sırasında ortaya çıkan hatalı katlanmış, hiç katlanmamış veya doğru oligomerize olmamış proteinler protein kalite kontrol mekanizması olarak ifade edilen Endoplazmik retikulum ilişkili yıkım (ERAD) yoluyla yıkılırlar. Hatalı katlanan proteinlerin yanı sıra ERAD fizyolojik olarak hücresel homeostazın devamlılığı için gerekli kritik protein üyelerinin endojen düzeylerini hassas bir şekilde düzenlemektedir. Substrat moleküllerinin ERAD ile proteozomal yıkıma hedeflenmesinde ubikitinasyon sorumludur. Proteozoma hedeflemeye aracılık eden işaretleyici ubikitin polipeptidinin hedef proteinlere spesifik olarak aktarımında ubikitin ligaz (E3) enzimleri görev yapmaktadır. Ubikitin ligaz enzimlerinin hücre içerisindeki çeşitli hücresel sinyallere cevap oluşturmada ve çok sayıdaki substratın seçici olarak işlenmesinde görev almaları bu enzimlerin olası regülasyonlarının anlaşılmasını oldukça önemli kılmaktadır. Bu tez çalışmasında meme kanseri hücrelerinde ER'de lokalize ERAD ile ilişkili 12 E3 ligaz enziminin progesteron ve progesteron reseptörü aracılı olası regülasyonları mRNA ifadesi düzeyinde çeşitli deneysel yaklaşımlar kullanılarak incelenmiştir Anahtar Kelimeler: Endoplazmik retikulum, ER ilişkili yıkım, ubikitin ligaz, progesteron, progesteron reseptörü, meme kanseri.
Today, breast cancer is one of the most common types of cancer in women and is the second leading cause of cancer-related deaths among women worldwide. Breast cancers are classified into different types according to the expression status of estrogen receptor, progesterone receptor and human epidermal growth factor receptor 2. Depending on the alternative conditions observed in receptor expression, the treatment strategies are changing for breast cancer subtypes. The receptor-mediated signaling mechanisms in cancer cells and their roles are still not fully understood. The ER is one of the main centers of protein synthesis in cells. Misfolded, unfolded, or not properly oligomerized proteins that emerge during synthesis are degraded through Endoplasmic reticulum-associated degradation, which is expressed as a protein quality control mechanism. In addition to misfolded proteins, ERAD physiologically regulates the endogenous levels of critical protein members necessary for the maintenance of cellular homeostasis. Ubiquitination is responsible for targeting substrate molecules to proteasomal degradation by ERAD. Ubiquitin ligase (E3) enzymes are involved in the specific transfer of ubiquitin polypeptide, a specific tag that mediates targeting the proteosome, to target proteins. The role of ubiquitin ligase enzymes in responding to various cellular signals in the cell and in the selective processing of many substrates makes it very important to understand the possible regulation of these enzymes. In this thesis, progesterone and progesterone receptor-mediated possible regulation of 12 ERAD-related E3 ligase enzymes localized in the ER in breast cancer cells were investigated at the level of mRNA expression by various experimental approaches. Keywords: Endoplasmic reticulum, ER-associated degradation, ubiquitin ligase, progesterone, progesterone receptor, breast cancer.
Tez (Yüksek Lisans) - Süleyman Demirel Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, Biyomühendislik Anabilim Dalı, 2022.
Kaynakça var.
Günümüzde meme kanseri, kadınlarda sıkça görülen en yaygın kanser türlerinden biri olup dünya genelinde kadınlar arasında kansere bağlı ölümlerin nedeni olarak ikinci sırada yer almaktadır. Meme kanserleri, östrojen reseptörü, progesteron reseptörü ve insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2'nin ifade durumuna göre farklı tiplerde sınıflandırılmaktadır. Reseptör ifadesinde gözlenen alternatif durumlara göre meme kanserinin alt tiplerine yönelik uygulanan tedavi stratejilerinde değişiklikler gözlenmektedir. Kanser hücrelerindeki reseptör aracılı kontrol edilen sinyal mekanizmaları ve bunların rolleri günümüzde halen daha tam olarak anlaşılamamıştır. Endoplazmik retikulum (ER) hücrelerde protein sentezinin yoğun olarak gerçekleştiği başlıca merkezlerden birisidir. Süre gelen bu sentez sırasında ortaya çıkan hatalı katlanmış, hiç katlanmamış veya doğru oligomerize olmamış proteinler protein kalite kontrol mekanizması olarak ifade edilen Endoplazmik retikulum ilişkili yıkım (ERAD) yoluyla yıkılırlar. Hatalı katlanan proteinlerin yanı sıra ERAD fizyolojik olarak hücresel homeostazın devamlılığı için gerekli kritik protein üyelerinin endojen düzeylerini hassas bir şekilde düzenlemektedir. Substrat moleküllerinin ERAD ile proteozomal yıkıma hedeflenmesinde ubikitinasyon sorumludur. Proteozoma hedeflemeye aracılık eden işaretleyici ubikitin polipeptidinin hedef proteinlere spesifik olarak aktarımında ubikitin ligaz (E3) enzimleri görev yapmaktadır. Ubikitin ligaz enzimlerinin hücre içerisindeki çeşitli hücresel sinyallere cevap oluşturmada ve çok sayıdaki substratın seçici olarak işlenmesinde görev almaları bu enzimlerin olası regülasyonlarının anlaşılmasını oldukça önemli kılmaktadır. Bu tez çalışmasında meme kanseri hücrelerinde ER'de lokalize ERAD ile ilişkili 12 E3 ligaz enziminin progesteron ve progesteron reseptörü aracılı olası regülasyonları mRNA ifadesi düzeyinde çeşitli deneysel yaklaşımlar kullanılarak incelenmiştir Anahtar Kelimeler: Endoplazmik retikulum, ER ilişkili yıkım, ubikitin ligaz, progesteron, progesteron reseptörü, meme kanseri.
Today, breast cancer is one of the most common types of cancer in women and is the second leading cause of cancer-related deaths among women worldwide. Breast cancers are classified into different types according to the expression status of estrogen receptor, progesterone receptor and human epidermal growth factor receptor 2. Depending on the alternative conditions observed in receptor expression, the treatment strategies are changing for breast cancer subtypes. The receptor-mediated signaling mechanisms in cancer cells and their roles are still not fully understood. The ER is one of the main centers of protein synthesis in cells. Misfolded, unfolded, or not properly oligomerized proteins that emerge during synthesis are degraded through Endoplasmic reticulum-associated degradation, which is expressed as a protein quality control mechanism. In addition to misfolded proteins, ERAD physiologically regulates the endogenous levels of critical protein members necessary for the maintenance of cellular homeostasis. Ubiquitination is responsible for targeting substrate molecules to proteasomal degradation by ERAD. Ubiquitin ligase (E3) enzymes are involved in the specific transfer of ubiquitin polypeptide, a specific tag that mediates targeting the proteosome, to target proteins. The role of ubiquitin ligase enzymes in responding to various cellular signals in the cell and in the selective processing of many substrates makes it very important to understand the possible regulation of these enzymes. In this thesis, progesterone and progesterone receptor-mediated possible regulation of 12 ERAD-related E3 ligase enzymes localized in the ER in breast cancer cells were investigated at the level of mRNA expression by various experimental approaches. Keywords: Endoplasmic reticulum, ER-associated degradation, ubiquitin ligase, progesterone, progesterone receptor, breast cancer.