MSS'nin kolesterol dengesinin bozulması serebrovasküler patolojiler yanında nörodejeneratif bozukluklara da yol açabilmektedir. Bu bozukluklar arasında özellikle ileri yaşlardaki bireylerde sıklığı %32'ye kadar varabilen ve ilerleyici kognitif gerilemeyle karakterize olan Alzheimer Hastalığı'nın plazma veya beyin kolesterol düzeyleriyle ililşkili olduğu düşünülmektedir. Kolesterol sentezini inhibe eden ve hiperkolesterolemi tedavisinde yaygın olarak kullanılan statinlerin günümüzde AH tedavisi için kullanılmaları tartışılmaktadır. Geriye dönük epidemiyolojik çalışmalarda hiperkolesterolemi tedavisi için statin kullanılmasının AH riskini % 40-70 azalttığı gösterilmiştir. Bunun yanında statinlerin lipit düşürücü etkilerinden bağımsız olarak nöroprotektif etkiler oluşturabileceği de düşünülmektedir.İ yonotropik glutamat reseptörleri olan NMDA reseptörlerinin öğrenme ve bellek oluşumuna aracılık ettikleri, ayrıca demans ve AH patogeneziyle iliskilerinin oldugu belirtilmektedir. Ancak AH'nın oluşumuyla ilgili etyolojik mekanizmalar henüz açık değildir. Biz çalışmamızda hiperkolesteroleminin NMDA reseptör subünit düzeylerine etkisini ve potent bir statin olan simvastatin uygulamasının, MSS'deki muhtemel nöroprotektif etkilerinin NMDA reseptör subünitleriyle ilişkili olup olmadığını araştırmayı amaçladık. Bunun için 4 aylık erkek ratlar kontrol, kolesterol, simvastatin ve simvastatin+kolesterol şeklinde gruplara ayrıldı. 6 hafta süreyle kolesterol ve kolesterol+simvastatin gruplarının yemlerine kolesterol eklenirken, simvastatin ve simvastatin+kolesterol gruplarına, oral yolla simvastatin ve kontrol grubuna ise serum fizyolojik uygulaması yapıldı. Bu sürenin sonunda hayvanlar dekapite edilerek hipokampüsleri çıkarıldı ve NR2A ve NR2B subünitleri Western Blot yöntemi ile çalışıldı. Simvastatin ve simvastatin+kolesterol gruplarında hem NR2A hem de NR2B subünit düzeyleri kontrole göre anlamlı düzeyde artmış bulundu. Kolesterol grubu NR2A düzeyleri kontrol grubundan anlamlı oranda düşük bulunurken NR2B subünit düzeylerinde fark saptanmadı. Sonuç olarak elde ettiğimiz veriler statinlerin AH ve diğer nörodejeneratif hastalıklardaki faydalarının, NMDA reseptör subünit düzeyleri üzerindeki etkileri yoluyla gerçekleşebileceğini düşündürmektedir. Ancak AH modeli oluşturulan hayvanlarla çalışılması ve ilaç kullanım süresinin uzatılması statinlerin nörodejeneratif hastalıklardaki etkilerinin ve NMDA reseptörleriyle ilişkilerinin açıklanmasına daha fazla katkı sağlayabilir. Anahtar Kelimeler : NMDA reseptörleri, Alzheimer ,statinler, kognitif fonksiyon.
The impairment of cholesterol balance in CNS, may lead to neurodegenerative disorders in addition to cerebrovascular patologogies. One of these disorders is Alzheimer Disease (AD) caracterized with progressive cognitive impairment in elder people and tought to be concerned with plasma and brain cholesterol levels .Today there is a debate about the usage of statins -which inhibit de novo cholesterol biosynthesis, and represent the most efficient agents in treatment of hypercholesterolemia- in AD. In retrospective studies, it was showed that long term usage of statins in treatment of hypercholesterolemia reduces the risk AD at percentages of 40-70. Moreover it is thought that they may have neuroprotective effects independent from cholesterol lowering. NMDA receptors, being a member of ionotropic glutamate receptors, are reported to mediate formation of learning and memory, also related with pathogenesis of dementia and AD. But etiologic mechanism of relation to AD, yet, is not clear. In this study we aimed to investigate the effect of hypercholesterolemia on hippocampal NMDA receptor subunits, and to ascertain whether the potential neuroprotective effects of statins are associated with NMDA receptors. Therefore we grouped four months old rats as: control, cholesterol, simvastatin, simvastatin+cholesterol groups. Cholesterol was added to chows of cholesterol and cholesterol+simvastatin groups; simvastatin is administered by oral gavage to simvastatin and cholesterol+simvastatin groups; 0.9% saline is given by the same way to controls for six weeks at the end of which the animals are decapitated, hippocampus tissues are excised and analyzed for NR2A and NR2B subunits by Western Blotting. Both NR2A and NR2B subunits are found to increase significantly in simvastatin, simvastatin+cholesterol groups compared to the control. NR2A levels decreased significantly compared to the control, whereas NR2B subunits did not differ in cholesterol group. In conclusion, our data suggest that the benefits of statins on AD or other neurodegenerative disorders may emerge via their effects on NMDA receptor subunit levels. Further studies with AD animal model and longer treatment regimes would help clarify the effects of statins on neurodegenerative disorders and their relations to NMDA receptors. Keywords : NMDA receptors, Alzheimer, statins, cognitive function.
Tez (Tıpta Uzmanlık) - Süleyman Demirel Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Biyokimya Anabilim Dalı, 2006.
Kaynakça var.
MSS'nin kolesterol dengesinin bozulması serebrovasküler patolojiler yanında nörodejeneratif bozukluklara da yol açabilmektedir. Bu bozukluklar arasında özellikle ileri yaşlardaki bireylerde sıklığı %32'ye kadar varabilen ve ilerleyici kognitif gerilemeyle karakterize olan Alzheimer Hastalığı'nın plazma veya beyin kolesterol düzeyleriyle ililşkili olduğu düşünülmektedir. Kolesterol sentezini inhibe eden ve hiperkolesterolemi tedavisinde yaygın olarak kullanılan statinlerin günümüzde AH tedavisi için kullanılmaları tartışılmaktadır. Geriye dönük epidemiyolojik çalışmalarda hiperkolesterolemi tedavisi için statin kullanılmasının AH riskini % 40-70 azalttığı gösterilmiştir. Bunun yanında statinlerin lipit düşürücü etkilerinden bağımsız olarak nöroprotektif etkiler oluşturabileceği de düşünülmektedir.İ yonotropik glutamat reseptörleri olan NMDA reseptörlerinin öğrenme ve bellek oluşumuna aracılık ettikleri, ayrıca demans ve AH patogeneziyle iliskilerinin oldugu belirtilmektedir. Ancak AH'nın oluşumuyla ilgili etyolojik mekanizmalar henüz açık değildir. Biz çalışmamızda hiperkolesteroleminin NMDA reseptör subünit düzeylerine etkisini ve potent bir statin olan simvastatin uygulamasının, MSS'deki muhtemel nöroprotektif etkilerinin NMDA reseptör subünitleriyle ilişkili olup olmadığını araştırmayı amaçladık. Bunun için 4 aylık erkek ratlar kontrol, kolesterol, simvastatin ve simvastatin+kolesterol şeklinde gruplara ayrıldı. 6 hafta süreyle kolesterol ve kolesterol+simvastatin gruplarının yemlerine kolesterol eklenirken, simvastatin ve simvastatin+kolesterol gruplarına, oral yolla simvastatin ve kontrol grubuna ise serum fizyolojik uygulaması yapıldı. Bu sürenin sonunda hayvanlar dekapite edilerek hipokampüsleri çıkarıldı ve NR2A ve NR2B subünitleri Western Blot yöntemi ile çalışıldı. Simvastatin ve simvastatin+kolesterol gruplarında hem NR2A hem de NR2B subünit düzeyleri kontrole göre anlamlı düzeyde artmış bulundu. Kolesterol grubu NR2A düzeyleri kontrol grubundan anlamlı oranda düşük bulunurken NR2B subünit düzeylerinde fark saptanmadı. Sonuç olarak elde ettiğimiz veriler statinlerin AH ve diğer nörodejeneratif hastalıklardaki faydalarının, NMDA reseptör subünit düzeyleri üzerindeki etkileri yoluyla gerçekleşebileceğini düşündürmektedir. Ancak AH modeli oluşturulan hayvanlarla çalışılması ve ilaç kullanım süresinin uzatılması statinlerin nörodejeneratif hastalıklardaki etkilerinin ve NMDA reseptörleriyle ilişkilerinin açıklanmasına daha fazla katkı sağlayabilir. Anahtar Kelimeler : NMDA reseptörleri, Alzheimer ,statinler, kognitif fonksiyon.
The impairment of cholesterol balance in CNS, may lead to neurodegenerative disorders in addition to cerebrovascular patologogies. One of these disorders is Alzheimer Disease (AD) caracterized with progressive cognitive impairment in elder people and tought to be concerned with plasma and brain cholesterol levels .Today there is a debate about the usage of statins -which inhibit de novo cholesterol biosynthesis, and represent the most efficient agents in treatment of hypercholesterolemia- in AD. In retrospective studies, it was showed that long term usage of statins in treatment of hypercholesterolemia reduces the risk AD at percentages of 40-70. Moreover it is thought that they may have neuroprotective effects independent from cholesterol lowering. NMDA receptors, being a member of ionotropic glutamate receptors, are reported to mediate formation of learning and memory, also related with pathogenesis of dementia and AD. But etiologic mechanism of relation to AD, yet, is not clear. In this study we aimed to investigate the effect of hypercholesterolemia on hippocampal NMDA receptor subunits, and to ascertain whether the potential neuroprotective effects of statins are associated with NMDA receptors. Therefore we grouped four months old rats as: control, cholesterol, simvastatin, simvastatin+cholesterol groups. Cholesterol was added to chows of cholesterol and cholesterol+simvastatin groups; simvastatin is administered by oral gavage to simvastatin and cholesterol+simvastatin groups; 0.9% saline is given by the same way to controls for six weeks at the end of which the animals are decapitated, hippocampus tissues are excised and analyzed for NR2A and NR2B subunits by Western Blotting. Both NR2A and NR2B subunits are found to increase significantly in simvastatin, simvastatin+cholesterol groups compared to the control. NR2A levels decreased significantly compared to the control, whereas NR2B subunits did not differ in cholesterol group. In conclusion, our data suggest that the benefits of statins on AD or other neurodegenerative disorders may emerge via their effects on NMDA receptor subunit levels. Further studies with AD animal model and longer treatment regimes would help clarify the effects of statins on neurodegenerative disorders and their relations to NMDA receptors. Keywords : NMDA receptors, Alzheimer, statins, cognitive function.